Ao serviço da Coroa de Castela
Em 1517, fernão de Magalhães foi a Sevilha para dar a conhecer um projecto ao reino de Castela – a possibilidade de atingir as ilhas Molucas pelo Ocidente, por mares que não estavam exclusivos aos portugueses no Tratado de Tordesilhas e, além disso, provar que as ilhas das especiarias se situavam no hemisfério castelhano.
Com a influência do bispo de Burgos conseguiu a aprovação do projecto por parte de Carlos V, e assim começaram os morosos preparativos para a viagem, cheios de incidentes; o cartógrafo de origem portuguesa Diogo Ribeiro que começara a trabalhar para Castela em 1518, na Casa de Contratación em Sevilha participou no desenvolvimento dos mapas utilizados na viagem. Magalhães continuou a aparelhagem dos cinco navios que, com 256 homens de tripulação, partiram de Sanlúcar de Barrameda em 20 de setembro de 1519. A esquadra tinha cinco navios e uma tripulação total de 234 homens, com cerca de 40 portugueses entre os quais Álvaro de Mesquita, primo co-irmão de Magalhães, Duarte Barbosa, primo da mulher de Magalhães, João Serrão, primo ou irmão de Francisco Serrão e Estevão Gomes. Seguia também Henrique de Malaca.
Fernão de Magalhães fez um segundo testamento em Sevilha a 24 de agosto de 1519, onde institui que os seus bens deixava ao seu filho Rodrigo de Magalhães e, na falta dele, a seus irmãos Diogo de Souza de Magalhães e Isabel de Magalhães.
Antonio Pigafetta, escritor italiano que havia pago do seu próprio bolso para viajar com a expedição, escreveu um diário completo de toda a viagem, possibilitado pelo facto de Pigafetta ter sido um dos 18 homens a retornar vivo à Europa na nau Victoria. Dessa forma, legou à posteridade um raro e importante registo de onde se pode extrair muito do que se sabe sobre este episódio da história.
Viagem às Molucas
A armada fez escala nas ilhas Canárias e alcançou a costa da América do Sul, chegando em 13 de dezembro ao Rio de Janeiro. Prosseguindo para o sul, atingiram Puerto San Julian à entrada do estreito, na extremidade da atual costa da Argentina, onde o capitão decidiu hibernar. Irrompeu então uma revolta que ele conseguiu dominar com habilidosa astúcia. Após cinco meses de espera, período no qual a nau “Santiago” foi perdida em uma viagem de reconhecimento, tendo os seus tripulantes conseguido ser resgatados, Magalhães encontrou o estreito que hoje leva seu nome, aprofundando-se nele. Em outra viagem de reconhecimento, outra nau foi perdida, mas desta vez por um motim na nau “San Antonio” onde a tripulação aprisionou o seu capitão Álvaro de Mesquita, primo de Magalhães, e iniciou uma viagem de volta com o piloto Estêvão Gomes (realmente estes completaram a viagem, espalhando ofensas contra Fernão de Magalhães em Espanha).
Apenas em novembro a esquadra atravessaria o Estreito, penetrando nas águas do Mar do Sul (assim baptizado por Balboa), e baptizando o oceano em que entravam como «Pacífico» por contraste às dificuldades encontradas no Estreito. Depois de cerca de quatro meses, a fome, a sede e as doenças (principalmente o escorbuto) começaram a dizimar a tripulação. Foi também no Pacífico que encontrou as nebulosas que hoje ostentam o seu nome – as nebulosas de Magalhães.
Em março de 1521, alcançaram a ilha de Ladrões no atual arquipélago de Guam, chegando à ilha de Cebu nas atuais ilhas Filipinas em 7 de abril. Imediatamente começaram com os nativos as trocas comerciais; boa parte das grandes dificuldades da viagem tinham sido vencidas. Dias depois, porém, Fernão de Magalhães morreu em combate com os nativos na ilha de Mactan, atraído a uma emboscada, sendo morto pelo nativo Lapu-Lapu. Ainda hoje, se tenta perceber se Fernão de Magalhães conseguiu de facto fazer uma Viagem de Circum-Navegação do Globo pessoal, sabe-se que Fernão de Magalhães já tinha viajado como membro da tripulação em expedições Portuguesas ao extremo oriente, a segunda em Malaca, alguns historiadores atestam que Fernão de Magalhães possa ter ido com Francisco Serrão às ilhas Molucas, o que a ser verdade tornaria automaticamente Magalhães como o primeiro homem a circunavegar o mundo, não num estrito senso de começar e a acabar a viagem no mesmo local, mas uma circum-navegação latitudinal visto que o local onde faleceu e por consequente deixou de comandar a expedição, foi em Cebu, nas Filipinas, a ocidente das ilhas Molucas, hipoteticamente explorados pelo navegador.
A expedição prosseguiu sob o comando de João Lopes Carvalho, deixando Cebu no início de março de 1522. Dois meses depois, seria comandada por Juan Sebastián Elcano.
Mapa da expedição: a vermelho a rota percorrida por Magalhães, a laranja a rota percorrida por Elcano.
O regresso
Decidiram incendiar a nau Concepción, visto o pequeno número de homens para operá-la, e finalmente conseguiram chegar às Molucas, onde obtiveram seu suprimento de especiarias. Trinidad acabou ali permanecendo para reparos e a Victoria voltou sozinha para casa, contornando o Índico pelo sul, a fim de não encontrar navios portugueses. A Trinidad, após os reparos tentou seguir uma rota pelo Pacífico até a América Central, onde poderia contactar os espanhóis e levar sua carga, no entanto acabou tendo de retornar às Molucas onde seus tripulantes foram aprisionados pelos portugueses que haviam chegado. A nau Victoria dobrou o Cabo da Boa Esperança em 1522, fez escala em Cabo Verde, onde alguns homens foram detidos pelos portugueses, alcançando finalmente o porto de San Lúcar de Barrameda, com apenas 18 homens na tripulação.
Uma única nau tinha completado a circum-navegação do globo ao alcançar Sevilha em 6 de setembro de 1522. Juan Sebastián Elcano, a restante tripulação da expedição de Magalhães e o último navio da frota regressaram decorridos três anos após a partida. A expedição de facto trouxe poucos benefícios financeiros, não tendo a tripulação chegado a receber o pagamento.
Curiosidade: Na época não existia a Linha Internacional de Data, sendo que ao chegarem a Sevilha a tripulação não subtraiu um dos 1081 dias que permaneceram a bordo da expedição. A precariedade das medições não foi suficiente para conter a discussão que se seguiu sobre a duração da viagem, sugerindo que fosse enviada ao Vaticano uma comissão internacional sobre expedições ao redor da Terra.